刘建勋：中药新药研究方法与策略

　　第四届中医药发展论坛于2010年1月10～12日在北京隆重召开。本次论坛由中华国际医学交流基金会、中国民族卫生协会共同主办，北京华康中际咨询中心承办。全国人大和政协有关领导人、卫生主管部门负责人、全国中医药从业人员共计300余人汇聚一堂，以“展示新中国60年中医药发展成就，探讨中医药发展机遇”为主线，就我国中医药发展的现状、挑战与对策，继承、创新与合作等热点问题展开深入探讨。刘建勋教授出席会议并作主题讲座。

　　专家简介：刘建勋，男，生于1955年3月。日本东京药科大学博士，研究员，博士生导师。主要从事药理学及中药学研究工作。

　　现为中国中医科学院西苑医院副院长、实验研究中心主任。国家新药（中药）临床试验中心（GCP）副主任，科技部规范化中药药理实验室主任，中国中医科学院及国家中医药管理局中药药理重点学科学科带头人。中国中医科学院学位委员会及科学技术委员会委员。

　　国际心脏病学学会会员、国家药典委员会委员、中华中医药学会实验药理分会副主任委员、中国实验动物学会中医药实验动物专业委员会副秘书长、中国药理学会理事及中药药理专业委员会常务委员、北京中西医结合学会理事及基础医学专业委员会副主任委员。科技部、发改委、卫生部、国家中医药管理局、北京市及国家药品监督管理局等部门科技项目审评专家。中国实验方剂学、疑难病杂志副主编及多种杂志编委。

　　从事药理学及中药学研究三十多年来，在同事们配合下，建立了达国内先进水平的一系列药理实验指标和方法，这些试验方法多为首次在国内建立或首次用于中药研究。在国内首次提出中药复方“指征药代动力学”概念及“疾病动物模型拟临床研究”思路，成功的建立了痰凝血瘀证冠心病的病证结合模型。在国内首先提出和建立了用中药化学、药理学和药代动力学相互关联法对中药及中药药效物质基础进行研究的模式，并用于中药基础研究和新药开发研究。建立了达到国际水平的新药药效学评价平台，对新药的理论研究及应用研究等方面作出了有益的贡献。 作为项目负责人完成了十多项国家研究课题，包括国家自然基金项目、国家重大基础研究项目（973）子课题、国家863课题、国家“十五”攻关课题、国家“十一五”重大专项及国际合作课题。

　　由其设计和主持完成的100多项新药研究课题，得到了各级专家评委及合作单位的好评。在国内外发表论文180余篇，其中20篇被SCI收录。申报国家发明专利2项，国际发明专利1项，已取得国家发明专利2项。主编或参编著作8部。近五年来以来获得国家科技进步一等奖、省市级及中华中医药学会科技进步一、二等奖等12项科技成果奖。1996年被评为“全国中青年医学科技之星”，2002年被评为“卫生部有突出贡献中青年专家”，2004年获得国务院颁发的政府特殊津贴，2009年被评为“中国药学发展奖突出成就奖获得者”。

　　我国中药资源丰富，研究应用历史悠久。早在两千多年前的《神农本草经》就已经有了中药应用的记载，明代《本草纲目》记载的药物达1892种，清代《本草纲目拾遗》又补充了1021种。
　　我国境内现有中药12807种，制成的中成药约有5000多种，少数民族药物多达6000多种，人工种植中药200多种，面积达580万亩。目前，中药工业产值占中西药总产值的1/5，接受中医药治疗保健的人数接近总人口的50%（5亿多）。
　　二、中国中药概况
　　中药企业的基本情况
　　截止2005年7月，已有4663家企业得到GMP认证
　　中药企业约1441家，约80%以上的通过GMP认证
　　前60家占市场份额的52%，超过10亿的企业11家
　　近20多年内中药产业的增长情况
　　1980-1990：平均年增长速度 19。4%
　　1991-2003：平均年增长速度 23。4%
　　近20年我国中药出口情况
　　三、发展方向
　　积极进行资源保护与合理开发
　　严格按照国际规范化要求进行中药及中药研究
　　大力开展现代中药新药的研究与开发
　　顺应国际需求，努力开拓中药研究和应用的新领域
　　四、中药特点
　　1。 中药是我国人民在长期与疾病斗争中积累的结晶，是中华民族的瑰宝。其特点：
　　长期临床应用
　　整体调节作用
　　配伍用药
　　多成分组成
　　3。中药与化学药新药研究比较
　　1、来源与研发途径不同
　　——“临床－实验－临床”
　　2、新药内涵不同
　　——复方制剂、配伍
　　3、药效学评价重点和方法不同
　　——强调对机体的整体和多环节的综合作用
　　4、质量控制的要求不同
　　——多成分全程质量控制，保证终产品质量
　　六、中药研究与评价体系
　　提供支持方剂功能主治的主要药效学资料
　　选择符合中医药特点的动物模型、方法与指标，客观评价中药的药理作用。
　　开展作用机理研究
　　基本明确中药作用特点、途径和靶点，阐释作用机理。
　　4。毒理学研究
　　5。临床研究
　　临床试验
　　①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；
　　②临床试验的最低病例数（试验组）要求：Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例。
　　源于经典方剂的中药研究
　　基于现代临床经验的中药研究
　　结合现代化学、药理学研究进展的中药研究
　　始于实验室的中药研究
　　3。 循证药学研究
　　资料收集：以集群抽样和分层随机抽样法收集活血法、解毒法、化痰法、益气法治疗冠心病文献
　　建立数据：药物数据、药效指标数据
　　数据分析：荟萃分析/多因素统计
　　6。治则配伍研究
　　人参 栀子 丹参 泽泻 芎等八味药
　　益气活血
　　祛瘀解毒
　　化痰通络
　　用于痰凝血瘀所致动脉粥样硬化症、冠心病
　　8。 提取工艺
　　1、证侯研究及评分标准
　　参照《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》（2002年版），同时考虑到动物本身特点，制定痰凝血瘀证冠心病中医证候诊断及评分标准。
　　⑴。 体表30点胸导心电图（胸闷胸痛，胸膈痞满，刺痛固定）：以ST段升高大于0。8mv为判断标准，计算心肌缺血程度（∑-ST：ST段升高总mV数）及心肌缺血范围（N-ST：ST段升高总点数）。
　　0分： ∑-ST<10mV；N-ST<5。
　　2分：10<∑-ST<15mV；5<N-ST<10。
　　4分：15<∑-ST<25mV；10<N-ST<20。
　　6分：25<∑-ST<30mV；20<N-ST<30。
　　⑶。 舌象及舌下脉络：
　　0分：舌质淡红，苔薄白。
　　2分：舌质稍暗或舌下脉络紫胀，苔腻或黄或白滑。
　　4分：舌质紫暗或舌下脉络紫胀，苔腻或黄或白滑。
　　6分：舌质紫暗、紫斑或舌下脉络紫胀，苔腻或黄或白滑。
　　⑷。 无创血流动力学监测（脉象）：
　　包括心率（HR）、每搏输出量（SV）、心脏指数（CI）、外周血管阻力（SVR）、左心做功（LCW）、左室射血时间（LVET）等6项主要参数。
　　0分：上述参数基本与正常对照组无明显差异。
　　2分：上述参数有2-3项出现与对照组显著性差异。
　　4分：上述参数有4-5项出现与对照组显著性差异。
　　6分：上述参数有6项出现与对照组显著性差异。
　　⑴。  血脂代谢异常相关指标（痰凝相关）
　　体重指数（BMI）：BMI=体重（Kg）/身高（m2）。
　　血脂血糖：是指血浆总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标。另外测定血糖水平。
　　⑵。  血液流变学、血小板功能相关指标（血瘀相关）
　　血小板聚集；
　　血液流变性测定；
　　血小板Ca2+及钙调蛋白（CaM）的测定；
　　血小板内cAMP的测定；
　　血栓素（TXB2）和6-酮-前列腺素测定（6 - Keto - PGF1α）测定。
　　⑶。   冠脉阻塞相关指标（痰凝互结相关）
　　CK-MB，LDH，肌钙蛋白测定；
　　血清高敏c-反应蛋白（hs-CRP）；
　　实验前后应用无创血液动力学监测系统记录血流动力学；
　　心肌染色计算心肌梗死面积；
　　病理观察：分离冠脉及周围部分心肌，观察血管内壁动脉粥样硬化斑块情况。
　　14。心功能评价指标
　　冠脉造影
　　30点体表心电图
　　无创血流动力学
　　常规超声测量
　　组织多普勒
　　血管内超声
　　生化
　　定量组织形态学
　　病理组织形态学
　　合作背景分析 Backgrounds
　　中药注册技术要求的异同
　　西苑医院 Xiyuan Hospital
　　三、WNK安全性试验 Safety test
　　毒理综合分析与评价
　　注：ADAS-Cog评分（阿尔茨海默病-认知行为检测评分）
　　表。对VD患者认知障碍（ADAS-cog评分）的影响
　　实验结束时，治疗组症状改善明显优于安慰剂组。（X2=6。24； P =0。04； Fisher’s exact = 0。049）。32例治疗组中23例ADAS-cog评分明显改善，而30例安慰剂组仅有14例改善。治疗组12%病情有所发展，而安慰剂组则达40%。
　　注：ADCS-ADL（日常生活功能水平量表）
　　ADCS-ADL量表评估发现，治疗组63%患者日常活动能力增强，而安慰剂组为33% （X2=7。224； P=0。027； Fisher’s exact = 0。026）。
　　MMSE评分 （简易智能量表评分 ）
　　治疗组MMSE评分也明显改善。治疗组基线和治疗终点的平均差异为1。2，而安慰剂组平均差异为0。92 （95% CI， -1。88 to 0。45； P = 0。06）。治疗组中分别有66% 改善；而在安慰剂组只有37%的患者得到了改善。
　　SF-36健康调查量表
　　SF-36健康调查量表评估发现，治疗组生活质量明显提高，治疗组和安慰剂在基线和治疗终点的平均差异为3。88 （95% CI， 1。02 to 6。72； P = 0。009）。同时，治疗组24例症状改善，而安慰剂组仅有14例症状改善（X2 = 7。48； P = 0。024； Fisher’s exact = 0。027）。
　　通过随机、双盲、安慰剂对照临床研究表明，中药维脑康治疗组能够明显改善VaD患者的认知功能和VaD疾病相关的生活质量，有望成为一种VaD的临床治疗药物。
　　合作成果
　　维脑康：中方拥有完全自主知识产权、治疗VaD的中药复方；临床试验：在西方进行的第一个有着严格方法学设计的、治疗VaD的临床试验；
　　如果结果证实有效，该复方将为VaD提供一种安全、有效的治疗选择；
　　借助系统、科学的临床疗效评价方法，提升中医药防治VaD的水平和国际影响力；
　　与澳方合作开展新药注册申报工作，将推进维脑康顺利通过TGA注册，并为中药进入国际主流市场起到示范和借鉴作用；
　　培养了解TGA注册技术要求和掌握国际临床药理规范的专门人才。

（责任编辑：黄彬）