危北海：中西医结合消化病学的进展和展望

　　第四届中医药发展论坛于2010年1月10～12日在北京隆重召开。本次论坛由中华国际医学交流基金会、中国民族卫生协会共同主办，北京华康中际咨询中心承办。全国人大和政协有关领导人、卫生主管部门负责人、全国中医药从业人员共计300余人汇聚一堂，以“展示新中国60年中医药发展成就，探讨中医药发展机遇”为主线，就我国中医药发展的现状、挑战与对策，继承、创新与合作等热点问题展开深入探讨。危北海教授出席会议并作“中西医结合消化病学的进展和展望”主题讲座。

　　专家简介：危北海，国家级中医专家，研究员，主任医师。曾任中国中西医结合学会副会长，中国中西医结合学会消化疾病专业委员会主任委员，中国中西医结合学会北京分会会长，中国中西医结合消化杂志主编，北京中医杂志副主编。现为国家级第二、三批老中医学术继承者人，享受国务院颁发的政府特殊津贴，被国务院授予国家有突出贡献的专家称号。

　　危老1961年被评为北京市和全国群英会特邀代表、北京市劳模。先后参加和承担国家科委“七五”至“九五”等科技攻关项目及北京市和国家自然科学基金课题，先后获得卫生部、北京市科委和北京市卫生局的科技成果奖24项。

　　危老从事中医和科研工作已近五十年。在临床实践中主要从事脾胃病、肝胆病、老年病的医疗诊治工作，积累了丰富的临床经验。在治疗疾病上具有较高的临床疗效，广得患者赞誉，在中医界具有较高的威望。发表了学术论述120余篇，代表性学术专著有《中医脾胃学说应用研究》和《中西医结合消化病学》。有关临床经验已编入《大医精诚》、《北京名老中医临床经验集》。

　　危老为消化系统疾病首席专家，擅长治疗：胃炎、胃溃疡、肠炎、肠结核、呕吐、便秘、泄泻、消化不良等消化系统疾病，肝胆疾病、老年病、糖尿病、睡眠障碍、月经不调、更年期综合症等内分泌疾病。

中西医结合消化病学的进展和展望

北京市中医研究所（100010）
危北海

 近年来，现代消化病学随着高科技的应用，随着发病学和治疗学的认识不断深入，整个面貌正在日新月异，迅猛发展。中西医结合消化病学在吸取现代医学和中医药学两者之长，互相融会贯通，交互渗透的过程中，才能不断茁壮成长。

 现代消化病学的进步，为促进中西医结合提供了发展的前提，中医现代化为推动中西医结合打下了可靠的基础，因此，中西医结合必须充分利用现代消化病学的先进理论和方法，再结合中医药的丰富临床实践，开拓创新，寻找结合点，探索突破口，才能做到有所发现，有所前进。本文拟就以下几方面进行讨论，以供参考。
一、胃十二指肠溃疡病

 本病是临床常见的主要疾病，一百多年来严重危害人民的健康和耗费大量的卫生资源，直至20世纪70年代H2受体拮抗剂问世，临床才取得了长足的进步，其发明者因此获得诺贝尔奖。

 80年代以来，质子泵抑制剂（PPI）在临床得到广泛应用，1983年幽门螺杆菌被发现，才揭开了这类疾病治疗的新纪元，在理论认识和临床治疗上发生了根本性的变革。

  随着抑酸剂的正确应用和HP的根除治疗，目前消化性溃疡的近期治愈率已达90％左右，远期复发率降至5％以下，但是尽管取得了这些显著的疗效，并不是说所有的问题都得到了解决，仍有很多难点有待我们继续努力。

 所以，今后除了继续跟踪现代医学的发展外，中西医结合的研究方向主要有：

 1、重点观察中药对HP阴性的消化性溃疡的疗效，主要探索中药对粘膜保护因素的作用以及溃疡愈合质量和随访远期复发率及治疗质量。

 2、寻找对HP阳性的消化性溃疡的更为理想的根除方案以及克服耐药问题。中西药结合可能发挥优势进一步提高疗效，减少复发和耐药率，以及对西药治疗失败者实施补救治疗，尤其对HP顽固耐药菌株，更值得深入研究。

 3、总结老年人溃疡病的中西医结合治疗特点，老年人溃疡病有其用药特点，很多西药往往有副作用而受到限制，如选用铋剂会造成排便困难，老年人肝肾功能减退选用H2RA，会令其在血中半衰期延长，剂量要加以调整，尤其对肌酐清除率达50ml/分钟以下和严重肝功能不全者，更应注意新一代的H2RA并不显示比老一代制剂更为安全。

  近有报道雷尼替丁和法莫替丁可引起严重的头痛综合征。服用Nifedipine者如同时服用法莫替丁，可加重对心肌收缩力的损害，特别对有充血性心衰患者，老年人常同时有慢性呼吸道疾病、高血压病、糖尿病等应注意用药禁忌。

  选用PPI者常可引起老年人胃酸低下和菌群失调，加重消化不良症状。因此探讨中西医结合的副作用少、疗效高的老年溃疡病治疗方案具有重要的现实意义。

  4、对药物性Nsaids和应激性溃疡的治疗，中西医结合具有更大优势，可以进行深入探讨，但是当前关键在于加强中西医结合治疗的科学性和创新性，进行严谨科研设计的大样本观察，从更高层次探讨最佳治疗方案，筛选出疗效可靠，重复性强的药物。
 二、慢性胃炎

  有关慢性胃炎，目前西医因无特殊有效疗法故而较少涉及疗效的研究，近10年来，中医却进行了大量的临床观察，但由于慢性胃炎发病因素复杂，病情迁延多变，个体差异较大，更主要是临床疗效观察设计不易做到严谨，活检取材部位难于做到治疗前后一致，所以至今疗效的确定尚未得到国内统一认识。

  但多数专家认为，坚持3～6个月的中药治疗，对临床症候的明显改善是肯定的，至于病理形态的改变一般认为急性炎症性病变范围相对较为弥漫，易于进行治疗前后对比，因此中药对消退急性炎症是较为确切的，对轻中度肠上皮化生也可能有逆转作用。

  重度萎缩性病变和异型增生能否逆转尚有待进一步临床验证，因此按照循证医学的要求，大力开展萎缩性胃炎的中西医结合是具有原创性的研究工作，值得进一步深入探索。

  2002年、2008年曾2次在国内中华医学会消化专业委员会对慢性胃炎的分类、诊断和治疗达成了共识意见，这无疑把人们对该病的认识推向一个新的高度，尤其对该病的几个困扰问题进行了充分讨论，有了进一步的了解。

  1、在胃镜检查时，几乎所观察到的胃粘膜都存在“红白相间”的表现，故有“胃镜所到之处无不炎”之说，显然，这有扩大“慢性胃炎”诊断界限之嫌，但胃镜所见，确实如此，而且“红白相间”与活检组织学验证有良好的相关性，故在旧的诊断标准中，已将此作为慢性胃炎的诊断标准。

  在这次共识意见中，将胃镜下慢性胃炎分为浅表性（非萎缩性）和萎缩性两类。根据此诊断标准，可将单纯的红白相间而未见其它病变如糜烂、出血和粘膜粗糙不平等即诊断为“胃粘膜未见明显病变”的大致正常的胃粘膜，以区分有胃粘膜病变如糜烂和出血斑点的慢性胃炎。

  虽然“红白相间”确表示活检的胃粘膜有不同程度的炎症，对这只能看作是一种反应性炎症细胞浸润性改变，应有别于真正的慢性胃炎，正常胃粘膜固有膜内可有少量的淋巴浆细胞浸润，但上皮层不应有炎细胞浸润，这样便可以纠正“胃镜所到，无处不炎”的窘境。

  2、井冈山共识意见中，提出了慢性胃炎的慢性炎症的评价是以炎症细胞在粘膜层的浸润深度进行分级，将炎症细胞浸润于粘膜浅层，不超过粘膜层的1/3者为轻度，达到粘膜层2/3者为中度，炎症细胞浸润全层粘膜者为重度。

  但这个标准在实际使用中，有些局限，因为胃镜活检取材，常常不能包括粘膜全层，不能观察到粘膜肌层，同时活检组织块较小，细胞包埋和切片常无方向性，难于做到纵行切面，因此不易对病变的深浅作出正确的诊断。

  在活检标本中，慢性胃炎的诊断标准应在上皮内观察到淋巴将细胞的浸润，根据固有膜内炎细胞量的多少再进一步分级，若上皮层内炎细胞聚集成团时，此时不论固有膜内炎性细胞量多少，均可判为“重症炎症”。

  正常胃粘膜，无论腺上皮或固有膜内均不应有中性粒细胞的浸润，当固有膜内出现中性粒细胞时，可判断为“轻度活动性炎症”，一旦表面上皮或腺上皮层内出现中性粒细胞聚集，活动性炎症则在中度以上。

  由此可见，从张亚历的研究表明，HP感染主要引起粘膜上皮细胞的炎症性破坏，只有腺上皮内出现炎细胞浸润的才能判为粘膜炎症，这样就为正常胃粘膜与炎症粘膜划分建立了区分界限。

  这种炎症分类方法适应了内镜活检组织取材小，切片方向不易控制的特点，与临床胃镜下粘膜形态HP感染病变程度有良好的相关性。

  以上这些观点，无疑对中西医结合治疗慢性胃炎的疗效评估中都有帮助，值得我们参考。
三、幽门螺杆菌感染（HP）

  近年来随着HP现代医学研究进展，HP的中西医结合研究也取得了初步可喜的成绩，一是初步阐明了HP感染与中医辨证分型的关系。

  全国不少文献报道都提出HP感染所致的急性活动性炎症和溃疡的患者中医辨证多为脾胃湿热证，或脾胃虚热证；而病程日久，年老体衰的慢性萎缩性胃炎伴有胃癌前病变如异型增生、重度肠化的患者，中医辨证多属脾胃虚寒或脾虚血瘀，血瘀越重，癌前病变可能越重；

  慢性浅表—萎缩性胃炎伴有急性活动性炎症病变的患者，中医辨证多属肝郁脾虚兼夹湿热；一般而言，HP感染患者初起时热证多于寒证，实证多于虚证，脾胃湿热证>脾胃虚热>肝郁脾虚证>脾胃虚寒证。湿热证越重，HP感染的频率和程度越重。

  二是根据多数文献报道，单纯应用中药治疗，HP的根除率约为70％左右，明显低于西药的新三联疗法，中药+西药的铋剂三联疗法或PPI三联疗法，则HP根除率可提高到90％左右或以上。

 联用中药的特点是
进一步提高了疗效；
副作用轻微或减少某些抗生素的副作用；
胃内病变如溃疡愈合质量较好或活动性炎症消退快。

  三是中药对HP的实验研究：前些年较多进行体外抑菌试验，筛选出不少（约200多味）单味中药或复方有抑菌作用，有一定的参考价值，其中以清热解毒药，抑菌作用最强，但由于中药剂型提炼不纯，干扰因素较多，未采用血清药效学方法，尚待进一步验证。

  近年来开展了HP感染相关性动物模型的实验研究，筛选出一些疗效较为确切的复方，如灭HP煎剂、四黄调胃汤等。
 今后在HP感染方面，中西医结合发展的方向可提出以下几点商榷。

 1、对HP感染的治疗，抗生素的应用日益广泛，随之而来的耐药性问题将逐步增强，基于HP基因组而筛选出对HP有高度敏感性的药物可能尚待时日。中西药物的结合应用可能有助于减少或延缓耐药性的产生，对一些多次应用三联疗法甚或四联疗法仍达不到根除的HP感染者，也是中西医结合值得探索的一个问题，具有重要的理论和实践意义。

 2、中西药物的结合应用可能起多途径、多层次和多靶点作用于HP感染及其引起的病变的效应。我们有时会遇到一些HP经多次治疗未达到根除的病人，结合应用中西药后不仅临床症候改善快，病变修复好和副作用减轻，而且根除率也有所提高。

  这说明中药具有综合的整体调节作用，显示其药效不是单一的，因此我们现在评估HP的疗效时，是否不宜单纯从根除率这一点上考虑，还要包括生活质量和远期随访等，这样可能会更全面些，也更反映了中医治疗的特色。

 3、我很赞赏北大胡茯莲、第一军医大学张万岱教授的提议，HP的研究协作是今后该领域的重要的发展模式和前进动力，未来医学实践的依据不再是个别医生的经验，也不是小样本的研究结果所能决定，而是依据循证医学的大样本、多中心的临床协作研究。

  我们专业委员会早已认识到这个问题的重要性，也作了一些有益的尝试，因此我们将把认真组织好该领域内的中西药结合的协作研究作为这次会议的重点之一，希望得到大家的支持。

 4、在我国HP感染看来是一个很复杂的社会问题，由于其感染率之高，可谓是居各种传染病之最，影响人们生活质量和耗费医药资源之严重亦堪列为各类疾病之前茅，尤其近年来临床上所应用的各种三联疗法，虽然有较高的疗效，但其耐药性却不断增加。

 因此，在这样一个关乎千百万人民健康的问题面前，我们中西医结合研究能做什么工作，很值得我们深思，如何摆正我们的位置，尽到我们的责任，希望大家展开一些讨论。
 四、胃肠功能性疾病

  按照罗马II及III诊断标准，这是指一大组有消化道症状但缺乏器质性疾病证据，或不能解释其症状的病证。这类疾病常有动力和感觉的异常，其发病和生物—心理—社会等因素有关，和脑肠轴调节障碍有关，各类胃肠功能性病症之间常有重叠现象。

  依据一组亚太地区951例胃肠功能性疾病患者的统计资料，其中66.5％的病例至少有两组或以上的重叠，如FD和IBS的并存。胃肠功能性疾病和胃肠动力障碍性疾病相比较而言，两者虽均属于神经胃肠病学，但后者侧重于有动力异常的证据，且无需规定病程，可有形态学和病理学的改变。

 如肠神经、平滑肌的变性和退化等。动力障碍性疾病的研究方法也有进展，由于测压方法不能记录到胃非腔关闭性收缩，需用超声、核素闪烁、核磁共振等技术才能观察到餐后精细的非腔关闭性胃体和胃窦的收缩。

 胃电图能记录胃肌电活动，反映胃收缩的强弱，同时和消化不良症状有关，饮水试验结合超声检查可对近端胃进行功能检查，三维超声技术为研究近端胃的功能提供了一种无创、符合生理和更精确的方法，超声多普勒可以检查胃幽门十二指肠的协调功能。

 有关功能性消化不良，大多数研究证实其病理生理障碍有一半以上为胃排空延缓，同时可能有胃内食物分布异常和胃感觉功能过敏的紊乱。
 饮水试验结合超声检查不仅在健康人中具有重复性，而且可用于评价胃动力障碍情况，有助于进一步了解FD的发病机制。

 根据罗马Ⅱ标准，将FD定义为位于上腹正中的疼痛或不适，认为左或右的上腹症状与FD无明显相关性，严重而持续的烧心和打呃亦被排除在外，后者多归因于胃食管反流病。

 上腹正中症状可持续或阵发，与进餐及排便无关，但要求症状发生时间一年内在12周以上。目前看来，经过国内外多年来的研究表明，FD的病因病机比较复杂，不是单因素所致，可能是多个因素相互作用的结果。

 现在临床上FD的热点问题之一是FD与HP感染的关系，究竟HP是否为FD的一个发病因素？HP阳性的FD是否需要治疗？尽管目前有两种不同意见，今年8月在北京刚召开过的全国HP研讨会上即提出来了这个问题。

 我个人是赞成正方的意见，因为在我多年的临床经验中，若遇到症状严重且经较长治疗而效果不显的HP阳性的FD，加上根除HP的三联疗法，70％左右的患者可得到病情的明显缓解，因此我认为根除HP对FD是有益的。我愿提出这个问题供我们中西医结合的同道们共同探讨。

 众所公认，中医和中西医结合治疗FD显然是有优势的，不仅改善症状快，而且疗效较稳定，有综合整体调节或双向效应，我们这次会议就是要积极认真地组织一个FD多中心的随机分组对照的中西医结合的疗效观察的协作研究。

 我们倡议有志于中西医结合的仁人志士踊跃参加到这个协作组中来，这件事不仅是适应中西医结合事业的需要，为人民健康做些有益的工作，而且对学科的学术发展具有重要的理论意义和临床实用价值。

 胃肠功能性疾病除FD外，主要还有胃食管反流病（GERD）及肠易激综合症（IBS）。GERD是一个今后中西医结合消化领域内值得重视的疾病，一是其发病率高，人群GER症状发病率为8.97％，GERD的发病率为5.77％，反流性食管炎（RE）发病率为1.9％，与西方国家比较大致相同。

 二是其疗效不够理想，GERD是一种慢性复发性疾病，近期控制率可以较高，但很少有自然痊愈，确有发展为Barret食管和食管癌的风险，50岁以上的老年人群尤其是多数GRED患者在停止治疗后的一年内复发，因此维持治疗是必要的。

 许国铭报告应用奥美拉唑对难治性食管炎患者治疗6～16个月，持续内镜下愈合达89％，在临床上我曾遇到10多位RE病人，终年离不开PPI制剂，是否可称为PPI依赖性的GERD，后在中药6个月的调理下，才逐渐撤掉。

 长期应用PPI不仅副作用大，而且费用也难以负担。因此，我认为中西医结合治疗对此大有可为，应用中药或许有助于撤减PPI，也可以达到维持治疗的目的。

 IBS的治疗是消化临床上的一个难题，中医和中西医结合尚未见有确切疗效的系统报告，目前尚难加以评述，中医药治疗IBS虽有较好的疗效，但尚未总结规范性的治疗方法，不过这是一个中西医结合十分值得探索的领域。
五、炎症性肠病

 该病是消化临床的常见疾病，一般认为主要包括非特异性溃疡性结肠炎和克罗恩病等。当然也应把一些少见的结肠炎症性疾病如嗜酸细胞性结肠炎、慢性粘膜脱垂和门脉高压性肠病等归属在内。

 临床上我们常常遇见一些含义不清的诊断名称如“慢性结肠炎”，其实“结肠炎”是一个病理性的诊断概念，并不是一个独立的临床疾病，可能是介于溃疡性结肠炎和肠易激综合征之间的一种疾病状态，可由多种病因引起。

 有些长期或间歇发作性的腹泻患者，其结肠粘膜仅呈轻度正常炎性细胞浸润，固有膜中不具有真正的中性粒细胞浸润，难以作出“结肠炎”的诊断。但却具有肠道功能性紊乱的表现。

 其实，炎症性肠病的实质，不管是溃疡性结肠炎还是克罗恩氏病，固有膜中的中性粒细胞浸润可认为是病理学炎症的可靠的客观性标志，是急性炎症时的主要细胞，也持续存在于慢性炎症中。

 在急性炎症时（病程第1～2周），中性粒细胞主要在固有膜上层保持聚集状并且也可混杂在浆细胞、淋巴细胞与嗜酸性粒细胞中。

 至慢性炎症阶段（病程3~4周或更长）以浆细胞为主的混合性炎症细胞浸润向固有膜深层浸润扩散，并长期持续下去。随后也可发生隐窝破坏（包括隐窝脓肿、溃疡），上皮反应性增生，血管纹模糊、粘膜皱褶和结肠袋形消失等。

 因此在作出炎症性肠病的诊断中，临床诊断与结肠镜检查必须紧密配合，结肠镜检中，肉眼观察和病理活检也要联合应用，否则难以作出确切的诊断。内镜检查时肉眼观察的可疑病变不作活检，可能误诊了炎症性肠病的诊断。

 病理活检时若不作多点取材，或对活检组织观察不细，仅作出“慢性结肠炎”或“非特异性结肠炎”的诊断，则既不能反映炎症的类型和程度，也不能区别炎症细胞浸润的状态，对临床诊断意义不大。

 故而一般在无凝血障碍或其他禁忌的情况下，对慢性腹泻或脓血便的患者建议应行常规内镜检查和活检，诊断应建立在临床和病理相结合的基础上，肉眼观察和病理活检相互参照，才能作出正确的诊断。

 目前炎症性肠病的免疫学发病机制与遗传易感基因（MOD2，16号染色体上）的研究已取得重大进展，但在临床治疗上虽有一些新药出现，如5-ASA制剂包括前体药物，控释和缓释制剂，口服后在近端小肠不被吸收，能达远端小肠和结肠处发挥药效，以达到治疗作用。

 如爱迪沙（Etiasa）控释型，颇得斯安（Pentasa）缓释型（用半通透性乙基纤维膜包被5-AS）、奥沙拉嗪和巴柳氮等，但疗效并无显著提高。我们若是总结多年来溃疡性结肠炎的演变过程，或许就可以展望下一步的发展方向。

 该病传统上依赖于水杨酸偶氮磺胺吡啶、氨基水杨酸和皮质甾类作为治疗的基础。对类固醇难治、依赖和耐受不良的病人则采用环孢霉素作短期治疗，6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤作长期治疗。

 下一个发展方向可能包括涉及免疫反应的多靶向治疗新药，例如阻断肿瘤坏死因子产生或作用的药物引起很大关注。目前正在研究中的治疗方法包括白介素、干扰素、T细胞选择性抗体、涉及细胞传输和信号传递、粘膜愈合或生长因子以及新的类固醇药物。

 其他治疗包括probiotics、肝素和抗胃溃疡治疗的药物也正在挑战我们对溃疡性结肠炎发病机制的认识，并可能对未来的治疗提供新的见解。
 中西医结合治疗炎症性肠病主要是本着辨证论治的原则，辨病与辨证、治本与治标、全身治疗与局部治疗相结合，进行整体调节而灵活应用。

 根据吴清明的一个综合评估，对60余篇报道进行荟萃分析，在中药治疗的654例患者中，临床治愈率为53.4％，显效26.1％，总有效率为96.5％。同时，统计30余篇西药对照组的疗效，临床治愈率为42％，显效率为30％,总有效率为85％。中药的疗效稍优于西药，但可能无显著性差异，可能显示中药较之有一定的特色。

 近年来有人报道鱼腥草治疗可能疗效更好。中药治疗的另一个优势是中药内服加局部灌肠，两者合用可起到标本兼顾的作用，内服中药可用辨证施治，而灌肠药多采用清热解毒、收敛、托腐、生肌等药。这种治法日益受到临床关注，值得深入研究。

 我个人认为，我们在临床上若能结合中药的药理学研究，可从结肠的粘膜炎症变化来辨证应用中药，可能取得更好的效果，例如选用健脾益气补肾中药，调整免疫功能，从根本上消除本病发生的内在因素；

 以活血祛瘀药改善或消除粘膜、粘膜下层血管扩张、充血、水肿，减低血管通透性，有利于炎症的减轻或消退；选用清热解毒药消除肠粘膜炎症、排除脓液；选用收敛涩肠药，有利粘膜溃疡愈合。结合使用柳氮磺胺嘧啶，清除氧自由基，抑制肠粘膜血脂肪酸氧化，降低肠上皮通透性以减轻肠道炎症，这样，可能进一步提高疗效。
六、慢性乙型肝炎及肝纤维化

从中西医结合角度来看，目前主要涉及慢性乙型肝炎和肝纤维化、肝硬化等方面的治疗问题。有关慢性乙型肝炎，因为它是严重威胁人民健康的肝病，在我国有3千万现症病人，每年死于乙型肝炎病毒相关性疾病者有30万人左右，因此多年来一直是医务界面临的一个严峻任务。

慢性乙型肝炎（CHB）治疗的主要目标是清除或持续抑制乙型肝炎病毒（HBV ），减少HBV致病力和传染性，进而阻止或减轻肝脏的炎症坏死；

近期目标是减轻肝炎活动性，防止发生肝功能失代偿。
在治疗结束时或治疗结束后6~12个月为出现HbeAg/抗Hbe血清转换和/或HBV-DNA阴转或降至测不出的水平，伴ALT降至正常范围；长期目标是防止ALT波动，防止发展为肝硬化或/和肝细胞癌、肝衰竭，最终延长患者的生存期。

近十多年来，慢性乙型肝炎的治疗取得了重大进展，抗病毒和抗肝纤维化治疗被认为是本病治疗的两大关键，但不论在哪方面都遇到了不少困难。在抗病毒方面主要有以下问题：

1、关于华人病例，α-干扰素应用价值，尚无一致看法，甚至越来越值得怀疑。远期疗效不理想，对肝硬化的进展和肝癌的发生无阻抑作用。

2、拉米夫定是当前一个有效的抗病毒药物，但尚有一些问题需要解决：停药后HBV-DNA往往很快反跳，用药半年以上者约有40％左右发生HBV 、YMDD等变异，呈现耐药性。
停药后约有7％或更多的病例发生所谓拉米夫定撤停后肝炎（Lamivudine With dranal Hepatidis），可能是自发性发生，也可能是免疫功能反跳的结果。

3、即是HBeAg和HBsAg血清转阴，仍可存在HBV持续隐性感染。
急性乙型肝炎恢复期HbsAg转阴者中，有55％左右的患者血清中长期存在HBV-DNA，其原因可能是病毒变异。例如HBV、XORF突变，前S序列突变，抗原隐藏于HbsAg复合物中，病毒整合入肝组织中，外源性因素如酒精和丙肝等干扰HBV抗原的表达。隐藏性HBV感染与肝硬化和肝癌的发生有关。

因此HbsAg阴性，作为病毒“根除”的证据不全面。HbsAg血清转换作为达到清除病毒的目的也不一定可靠。因为在清除以前，可能已有数十年感染史，病毒已整合肝细胞内，其肝内病变与HBV本身关系不大。

4、对转氨酶正常的慢性乙肝感染，目前尚缺乏公认的治疗。
即所谓转氨酶正常的无症状“携带者”，现有的抗病毒治疗无明显疗效，一般不进行抗病毒治疗，胆肝功能正常不一定肝正常。肝内病变隐袭进行，可能已发生肝硬化或肝癌了，如何处理这些问题，亟待临床迫切解决。

我们学会组织的全国肝病研究协作组，曾在广东廉江市对452例慢性HBV感染患者进行肝活检，结果表明，全部病例均有不同程度炎症坏死存在，HbeAg阴性病例肝纤维化分级重于HbeAg阳性病例，因此单纯依靠ALT判断感疾病活动性是不够的，应将肝活检作为判断肝病活动性和抗病毒治疗的根据。

在当前，如何正确认识和处理这些问题，其出路何在？我们学会今年在广东廉江市召开了一次肝病诊断和治疗进展研讨会，在会议上提出了如下一些共识意见。

（1）正确使用抗病毒药物
α-干扰素能抑制自HBV CCCDNA至mRNA的转录，拉米夫定抑制从mRNA的逆转录，从而抑制HBV的复制，但两者均不能直接清除HBVcccDNA,因此使用这两种药物均应遵循规范化和标准化的原则。

（2）实施联合抗病毒治疗
包括①抗病毒药物之间的联合，拉米呋定、干扰素、法昔洛韦、更昔洛韦的各种联合；②抗病毒药与免疫调节剂之间的联合。

（3）强化肝内HBV免疫清除机制，HBVcccDNA是HBV不断复制的根源，清除细胞内HBVcccDNA，有两种途径：溶细胞性和非溶细胞性机制，以后者为主，且后者对前者有放大作用。非溶细胞性清除HBV主要依赖于：A、肝内非特异性免疫细胞，包括NK细胞、表达NK细胞的T细胞即NK-T细胞；B、以及细胞因子，主要为γ干扰素和α肿瘤坏死因子（TNFα）。

HBV慢性持续性感染状态，是被感染者免疫系统对病毒的特异性耐受所造成，在此有两方面因素，一是机体对HBV识别、加工和递呈环节存在障碍，二是病毒感染使宿主细胞免疫信息传递发生障碍，或病毒变异，使得免疫攻击效应减弱甚至丧失。因此，强化细胞免疫应答，可能是治疗慢性乙型肝炎的另一出路。

（4）抗肝纤维化是治疗乙型肝炎的重要环节
慢性乙型肝炎治疗的最终目的是阻抑肝硬化，肝癌和肝衰竭的发生，而肝硬化往往是后两者发生的基础，阻抑肝纤维化的发生发展可预防或改善肝硬化。西药方面，α-干扰素和拉米呋定在抗病毒取得疗效的同时，也有一定的抗纤维化作用，但除此以外，尚未有专用于临床的抗纤维化药物。

（5）大力推动中西医结合治疗，现在看来，“没有哪一种疾病比之慢性乙型肝炎更值得尝试应用中西医结合治疗”，这是徐克成教授根据国内外治疗乙型肝炎现状和总结多年来临床治疗实践而得出的一个治疗学观点。我十分赞赏和支持这个观点，至少，在以下几方面可以或正在取得瞩目的成就。

①联合应用西药抗病毒药和中药有效复方或单药，协同加强抗病毒作用。一般认为中药本身虽有一定的抗病毒作用，但明显弱于西药，因此联合应用两者可以发挥协同增效作用。我们近年来积极组织和推动拉米夫定和中药的联合应用，例如拉米夫定和乙肝清热冲剂或苦参素的联合，达到优势互补协同增效的目的。

②发挥中药抗肝纤维化的独特优势，多年来已经临床和实验研究证实的抗肝纤维化有效复方，如861、鳖甲软肝片和强肝胶囊等。确有良好的疗效，都经过治疗前后肝穿病理活检的验证，并部分阐明了其疗效机制。

参加我学会肝病研究协作组的广东省廉江市人民医院对强肝胶囊的疗效比较深入而严谨的临床观察，他们自1999年11月应用强肝胶囊治疗慢性乙肝病人63例，全部病例治疗前后均进行肝穿活检病理学检查。

所有病例随机分为两组，治疗组45例，给予强肝胶囊6个月以上，其中8例服用12个月，3例服用18个月；对照组18例，给予安慰剂。结果显示治疗组治疗后血清透明质酸、Ⅳ型胶原和层粘蛋白均明显降低（P<0.05），而在对照组治疗前后明显差异（P>0.05），治疗组肝组织血验证改善的总有效率为82.6％（P<0.05），肝纤维化改善总有效率为92.8％（P<0.01），而在对照组治疗前后无显著性差异（表）。

上述资料表明强肝胶囊在逆转慢性乙型肝炎肝纤维化和减轻肝内炎症病变方面有较显著的疗效。

表 治疗前后肝病理学分期、分级
组别  炎症 纤维化 
例  G1 G2 G3 G4 S0 S1 S2 S3 S4 
治疗组 治疗前 11 15 14 5 0 4 15 17 8 
治疗后 24 11 8 2 9 11 10 12 3 
对照组 治疗前 6 7 3 2 1 4 5 6 2 
治疗后 8 5 4 1 3 8 2 4 1 

总的来看，中医药治疗肝纤维化虽取得了很大进展，证实了药物的疗效与广阔的发展远景，看来其药效是多途径、多层次和多靶点的综合作用，与西药比较，确有其优势和特色，但是今后如何进一步深入，有以下几点值得商榷：

A、目前市场上已批准的新药已不少，但真正经过多中心交叉验证，并得到公认的新药却屈指可数，彼此各自渲染，很少交流，缺乏相互比较和评估，究竟各自的临床特点是什么？各有何优势？

B、中药抗肝纤维化的实验研究可算得比较深入，应用了不少现代医学理论和先进指标，但药物作用的主要环节和关键部位在那里？不宜孤立和静止地观察其作用机理，而应该动态的，全面的分析，找出真正的作用靶点。

C、以临床为重点，以疗效为中心，按照循证医学的要求，同心协力，真正推出1～2个抗纤维化的，经得起重复的新药来，必须组织全国性的联合协作，出于公心，以证据来说话，进行多中心交叉验证，拿出过硬的东西。

（责任编辑：黄彬）